郑州市银屑病研究所

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杨淑莲

杨淑莲,门诊医师。从事银屑病诊疗工作30余年...详细

擅长领域:专治牛皮癣等顽疾性皮肤病

银屑病蛋白的研究进展
日期:2013-05-24来源:郑州市银屑病研究所 编辑:郑州市银屑病研究所

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杨淑莲主任医师

擅长:专注于银屑病临床诊疗与研究,主张中医辨证治疗寻常型、红皮病型、关节病型、脓疱型等各类银屑病疑难病,有着深厚的医学理论基础和丰富的临床实践经验。...[详细]

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  近年来,在银屑病皮损的表皮细胞内发现了一种新的蛋白质——银屑病蛋白。它具有组织、细胞的特异性,在表皮细胞的过度增殖、非正常分化、致炎因子趋化及上皮细胞癌的发生等方面具有重要作用。

  银屑病是一种常见的易复发的慢性炎症性皮肤病。主要的病理变化是表皮细胞的过度增殖、乳头部血管扩张、管壁轻度增厚以及真皮上部有轻度至中度的多形核粒细胞、活化T淋巴细胞、郎格汉斯细胞、巨噬细胞等炎性浸润。至今,该病的病因,发病机理尚不明确。其分子生物学的研究主要集中在细胞因子、生长因子、癌基因以及与HLA相关性等方面的研究。然而,有关银屑病表皮角质形成细胞中的蛋白质及其在银屑病表皮细胞的增殖与分化过程中的作用研究较少。现仅对近在银屑病角质形成细胞中发现的一种新的蛋白质——银屑病蛋白(psoriasin)的研究概况综述如下。

  一、银屑病蛋白的发现

  1991年Madsen等研究分析了银屑病患者皮损区及非皮损区表角质形成细胞的蛋白质电泳带。结果发现:在皮损区和非皮损区表皮角质形成细胞中存在着一种以前未被检测到的蛋白质。它的皮损区表皮角质形成细胞中的含量明显高于非皮损区表皮角质形成细胞中的含量。Madsen等将这种新发现的蛋白质命名为“psoriasin”。这种蛋白质在双向凝胶电泳上与其它已知S100家族成员:MRP14(钙粒蛋白B、L1及钙防卫蛋白)、MRP8(钙粒蛋白A)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂等紧密迁移,但经微量测序,多肽测序显示它们在一级结构上无显著同源性;结合兔多克隆抗银屑病蛋白抗体双向免疫印迹试验表明:银屑病蛋白与其它S100家族成员在分子量、PI值、氨基酸顺序等方面都存在较大差异。生理试验表明银屑病蛋白与MRP8和MRP14等虽然可在某些情况下共同调节,但并非总是共同出现。到目前为止,银屑病蛋白仅在Ca++和视黄酸诱导的原代培养的角质形成细胞中合成;而其它生长因子、细胞因子如:β-成纤维细胞生长因子、类胰岛素生因子Ⅱ、肿瘤坏死因子α、β、IL-1α、1β、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-8等的诱导无效。

  二、银屑病蛋白的组成与结构

  madsen等进一步采用微量测序法对银屑病蛋白的氨基酸组成进行了分析,得到了5个肽的序列:肽1.SIIGMIDMFHK;肽2.ENFPNFLSAXD;肽3.KGTNYLADVFEK;肽4.KIDFSEFLSLLGDIATDYH;肽5.QSHGAADXSGGSQ。同时,应用肽3的部分氨基酸序列做寡核苷酸探针进行λg11cDNA文库筛查,得到1个cDNA克隆(克隆1085),其开放阅读框架编码1个101个氨基酸组成的蛋白质,包括上述的银屑病蛋白的5个肽的序列.并测得其分子量为11457kD、pI值为6.77。之后的研究证实银屑病包括有两个钙结合基序的螺旋-转折-螺旋EF手结构。在C端是一个由12个氨基酸组成的规则钙环、而N端是一个由14个氨基酸组成的不规则的钙环。

  三、银屑病蛋白基因(又名S100A7基因)

  (一)银屑病蛋白基因定位:MOOG-LUTZ等认为银屑病蛋白基因在染色体上的分布不是随机的。61.5%定位于1号染色体长臂1q21-22区。Hardas等进一步验证了这一结果,他们检测了52个1号染色体,发现其中42个在1q21-22区有银屑病蛋白基因存在,占81%。并肯定银屑病基因定位于1q21区380个kb范围内。目前已证实该区域至少含有8个S100基因家族成员:钙周期蛋白、CaN19、银屑病蛋白、MRP8、MRP14、SPRR2-1等。

  (二)银屑病蛋白基因组结构:Semprini等利用基因组克隆技术分离到完整的S100A7基因,测得其长度为2.7kb,由3个外显子和2个内含子组成。比较其氨基酸顺序和外显子/内含子界限,证实第1个外显子没有翻译,第2、3外显子各编码一个EF手钙结合区。一个744bp非翻译序列(启动子)位于第1个外显子5'端。而在第1个外显子——内含子连接处上游54bp处的G核苷酸为转录起始位点,并将此点标定为+1;围绕这一起始位点的DNA序列是TTGTCC与转录起始点的Py-Py-Pr-A/T-Py-Py相一致。在此转录起始点上游19个核苷酸处有1个TATA盒。并没得外显子1在+8~+15之间是一个(CA)4重复伸展序列。此外,转录因子结合位点与AP1、F2F、TFIID及SP1蛋白结合位点相匹配;80%序列与角质形成细胞特异KER1转录因子结合位点同源。

  (三)5'端侧翼区启动了活性:用β-半乳糖苷酶基因进行短暂的转染试验,来分析744bp上游区的启动子活性。结果表明:包括AP1、KEP1及转录起点的-731~IVS1+32区启动子转录率高为155%;缺失AP1的-615~IVS1+32及缺失AP1、KEP1的-413~IVS1+32区的启动予转录率中分下降,但两者无差别均为110%;而当缺失转录起始点的-731~-7区时,启动子转录率急剧下降仅为55%。因此,小启动子序列位于-413~IVS1+32区间。

  (四)银屑病蛋白DNA多态性:循环测序表明在启动子区存在两种多态性,即-559G/A及-563A/G之间的相互替代。这两个多态性位点在等位基因的分布上无差别。因此,它们在疾病的发生上不存在差异。

  四、银屑病蛋白的活性

  jinquan等认为银屑病蛋白是一种有效的、具有选择性的CD4+T淋巴细胞、中性粒细胞趋化蛋白。在T淋巴细胞、中性粒细胞向炎症病灶的游走、趋化方面具有重要作用。它与以前所知的α-趋化因子家族(如IL-8、血小板因子4)、β-趋化因子亚家族(如巨噬细胞趋化、活化因子)都不相同。当环境中银屑病蛋白的浓度为10-11M时,对T淋巴细胞的趋化作用强(P〈0.001〉。当其中浓度大于10-10M或小于10-12M时几乎不产生对T淋巴结细胞的趋化效应。所以,银屑病蛋白对于T淋巴细胞的趋化活性浓度形成一个典型的“钟形”反应曲线。

  银屑病蛋白对中性粒细胞的趋化活性浓度在10-11~10-10M间之。而对其它单核细胞的观察表明:当其浓度在10-14~10-19M之间的无效。进一步分析银屑病蛋白对CD4+和CD8+T淋巴细胞的趋化性,证明主要是针对CD4+ t淋巴细胞 ,而对CD8+T淋巴细胞的趋化没有特异性。

  五、银屑病蛋白在银屑病皮损中的表达及作用

  algermissen等及Ruisse等对银屑病皮损、非受累正常皮肤及两者之间的过渡区皮肤组织检测表明:银屑病蛋白在皮损区高度表达,正常皮肤中含量极低而未测得,在过渡区则随着非病变区向病变区的移行及表皮厚度的增加而增强,并在皮损的中心处高。同时,由于银屑病蛋白的出现改变了病变处的微环境,并和其他趋化因子如:细胞因子IL-8(主要针对CD4+、CD8+及中性粒细胞)、γ-IP-10(主要针对CD4、单核细胞)、IL-10(主要针对CD8+细胞)、生长因子如表皮生长因子EGF等,共同对病变局部的炎症和细胞浸润做出反应。事实上,无论合成的还是纯化野型银屑病蛋白均在较IL-8及RANTES(活化后可调节的正常T细胞表达,并可能分泌的因子)浓度低很多的情况下,显示出对CD4+T淋巴细胞和中性粒细胞的强烈趋化活性。提示银屑病蛋白在中性粒细胞、T辅助细胞或T记忆细胞亚群向银屑病炎性皮损游走中起重要作用。而且,它与已知的任何趋化因子不同,具有自己独特的趋化活性;在银屑病炎性反应的发生、发展、控制方面,与α、β趋化因子家族内、外均存在着复杂的调节环路。

  六、银屑病蛋白在其它组织、细胞和疾病中的表达

  (一)银屑病蛋白在正常组织中的表达:对肾上腺、脑、小脑、耳、心脏、垂体、肝、肺、脑脊膜、中肾组织、横纹肌、胰腺、皮肤、脾、下颌下腺、肠、胸腺、甲状腺、舌、输尿管等21个胎儿组织的检测表明:除皮肤组织外,耳、舌也有低水平的银屑病蛋白存在;而在其它组织中未测到。对成人组织的检测得到相同的结果。但胎儿皮肤中银屑病蛋白的表达要显著高于成人。银屑病蛋白在表皮基底层上及真皮乳头层网嵴上成簇分布,真皮内仅少量存在。

  (二)银屑病蛋白在细胞系中的表达:在外周血单核细胞、CD4+辅助细胞、CD8-抑制细胞、CD20+B细胞、N901、NK细胞、胚胎成纤维细胞及转染细胞、CaCO-2细胞、FL-羊膜细胞、T470、HT1080、HL60等正常淋巴细胞、成纤维细胞及上皮细胞中均呈阴性表达。在银屑病病皮损中存在着少量红细胞中不表达。但是,对粒细胞的抽提物进行检测时却发现银屑病蛋白表达显著增高。

  (三)银屑病蛋白在其它炎性疾病中的表达:银屑病蛋白不仅在银屑病表皮细胞中,而且在非正常分化的人角质形成细胞中的表达也增高。在异位性皮炎、蕈样肉芽肿、Darier病、炎性硬化萎缩性苔藓等过度增殖和炎性疾病的皮损中,银屑病蛋白都有较高水平的表达。值得注意的是:在硬化性萎缩性苔藓皮损中,由于缺乏炎性浸润,银屑病蛋白仅有较弱的表达。

  (四)银屑病蛋白在上皮癌中的表达:Rasmussen等对51例膀胱癌患者(43例移行细胞癌、4例鳞状细胞癌、3例腺癌、1例未分化型)的尿液分析后发现:银屑病蛋白在鳞状细胞癌及有鳞状化生的移行细胞癌患者的尿液中呈阳性表达。之后,Ostergaard等也证实银屑病蛋白在膀胱粘膜肿瘤的鳞状分化区、角化珠及角质形成细胞分化区、低分化鳞癌中存在;并出现在这些患者的尿液中,此外,对29例原发乳腺癌、11例乳癌转移淋巴结、9例良性乳腺纤维腺瘤、8例正常乳腺组织的检测结果表明:17%的原发乳腺癌,18%的转移淋巴结中都存在银屑病蛋白;而良性病蛋白在乳腺癌中的分布具有特征性;仅在导管、髓质某些细胞中高度表达,而在基质成份及癌周组织中则为阴性。

  七、展望

  由于银屑病蛋白能在银屑病皮损中出现,而且随着病变程度的加重、范围的扩大而增高,并在皮损消退、恢复时逐渐下降、消失,因此,可作为早期诊断、鉴别银屑病的一个重要生物学标记。银屑病蛋白在乳腺癌及膀胱鳞状细胞癌中的表达也为早期诊断、鉴别其良恶性、分化程度、类型提供了依据。尤其在膀胱鳞状细胞癌中,可望提供一种新的、方便的、无创伤性的诊断方法。此外,有人已开始运用银屑病蛋白作为一种观察分析的指标,对某些疾病的治疗效果、预后评估进行动态分析,并用于药物筛查与新药开发。

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